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Leber erbliche Optikusatrophie: Genetik, Behandlung

Das Leber-Syndrom ist eine seltene angeborene Störung, die mit einer Sehbehinderung verbunden ist. Es basiert auf einer Verletzung der Zellorganellen Mitochondrien. Die Krankheit tritt bei einer Person bei mehreren Zehntausenden von gesunden Menschen auf..

Die hereditäre Optikusneuropathie (LHON) der Leber ist eine seltene Erbkrankheit, die zu Sehstörungen führt. Die Krankheit tritt am häufigsten im Alter von 27 bis 34 Jahren auf und betrifft hauptsächlich Männer.

Die Krankheit wurde erstmals 1858 vom deutschen Augenarzt Albrecht von Graef diagnostiziert, aber nach seinem Assistenten Theodor Leber benannt, der später den klinischen Verlauf der Krankheit bei 15 Patienten beschrieb. Die Leberatrophie ist die erste Krankheit, die mit der Vererbung der Mutter und einer spezifischen Punktmutation in der mitochondrialen DNA (mtDNA) verbunden ist..

Die Diagnose der Krankheit ist aufgrund der geringen Inzidenz dieser Störung in der Familie schwierig. Um andere Ursachen für Sehbehinderungen auszuschließen, ist eine ophthalmologische Untersuchung erforderlich. Gentests sind ratsam, um die Mutation zu bestätigen.

Pathogenese, Ätiologie, Ursachen

Die Lebererkrankung wird durch eine genetische Mutation in der DNA verursacht, die in Mitochondrien auftritt.

Mitochondrien sind Organellen in Zellen, die für den zellulären Energiestoffwechsel verantwortlich sind. Diese Krankheit betrifft fast ausschließlich das RGB, das den Sehnerv bildet..

Eine der möglichen Erklärungen für eine selektive Schädigung von RGB ist ihr hoher Bedarf an kontinuierlicher ATP-Abgabe (Adenosintriphosphat, Englisch: ATP). Histochemische Studien haben eine erhöhte mitochondriale Akkumulation im Bereich der Cribrosa sclerae-Platte gezeigt, wo nichtmyelinisierte Nervenfasern aus der Netzhaut herausragen und den Sehnerv bilden.

Diese Region ist reich an den Enzymen Na + / K + ATP, was die lokale neuronale Führung extrem schwierig macht und möglicherweise die außergewöhnliche Anfälligkeit der Sehnervenfasern erklärt. Ein Defekt im mitochondrialen Stoffwechsel führt zu einer lokalen Stagnation des Axoplasmas mit Ödemen. Dies trägt weiter zur Degeneration der RGB-Schicht und ihrer Axone bei, die den Sehnerv bilden..

Im Gegensatz zu dieser Theorie haben die Photorezeptoren, die während der Krankheit bestehen bleiben, einen höheren oxidativen Bedarf als RGB. Darüber hinaus führen andere mitochondriale Erkrankungen mit schwereren komplexen Erkrankungen nicht immer zur Entwicklung einer Sehnervenatrophie. Daher ist es möglich, dass RGBs empfindlicher auf geringfügige Abweichungen im Redoxpotential von Zellen und die Bildung von Sauerstoffradikalen reagieren als auf ATP-Mangel..

Genetik: wie, an wen und wann die Krankheit übertragen wird

Mitochondriales Vererbungsmuster des Leber-Syndroms

Die erbliche Sehnervenatrophie von Leber wird durch eine DNA-Mutation in Mitochondrien vermittelt, die eine Person (meistens männlich) immer von der Mutter erhält, da nur die Eizelle ihre Mitochondrien auf den entstehenden Embryo überträgt (die Mitochondrien der Spermien des Vaters werden nicht übertragen)..

Obwohl die überwiegende Mehrheit der Patienten mit Leber-Krankheit homoplasmatische Mutationen aufweist, sind 10-15% der Mutationen heteroplasmatisch. Die gewebespezifische Segregation kann für Unterschiede in den interindividuellen Phänotypen verantwortlich sein. Einige Studien zeigen, dass das Risiko für Patienten minimal ist, wenn das Heteroplasma weniger als 60% beträgt. Söhne von Müttern mit Heteroplasma-Spiegeln ≤ 80% leiden seltener an der Krankheit.

Das zur Diskussion stehende Thema ist das Auftreten des Leber-Syndroms bei weiblichen Mutationsträgern, die je nach genetischem Hintergrund eine signifikant geringere Penetranz aufweisen als Männer. Einige Studien legen nahe, dass die Ursache für die differenzierte Penetranz ein modifizierendes X-chromosomales Gen ist, das zur Manifestation der Krankheit bei Frauen nur in einem homozygoten Zustand führt. Der zweite mögliche Faktor ist die X-Inaktivierung des "Wildtyp" -X-Chromosoms.

Krankheitsbild

Manifestationen der Leber-Neuropathie:

  • plötzliche schmerzlose Schädigung beider Augen;
  • verminderte Sehschärfe;
  • Skotome (dunkle Flecken) im Sichtfeld;
  • Verlust des Farbsehens;
  • Blindheit;
  • Frauen haben manchmal ähnliche Symptome wie Multiple Sklerose.

Es war 1994. Ein 40-jähriger Patient kam mit dem Problem eines plötzlichen Sehverlusts in beiden Augen in die Augenklinik. Bei der Erstellung der Anamnese stellten die Ärzte fest, dass zunächst auf einem Auge und dann auf dem anderen Auge ein Sehverlust auftrat. Allmähliche Blindheit ging nicht mit Schmerzen einher. Der Patient berichtete den Ärzten, dass sein Bruder (2 Jahre jünger) vor einigen Jahren ebenfalls auf einem Auge erblindet sei.

Der Patient wurde einer Reihe von Untersuchungen unterzogen. Alle Befunde waren jedoch negativ, mit Ausnahme des Nachweises einer Herzrhythmusstörung. Die meisten ophthalmologischen Diagnosen, die den schmerzlosen und schnellen Verlust des Sehvermögens erklären könnten, wurden ebenfalls ausgeschlossen..

So kann ein klinischer Fall des Leber-Syndroms charakterisiert werden..

Diagnostik und Forschung

Der Verdacht auf die Krankheit wird häufig von einem Augenarzt oder Neurologen anhand einer Anamnese festgestellt, einer Beurteilung einer detaillierten Untersuchung der Augen, die aus der Kontrolle der Sehschärfe, des Gesichtsfeldes, des Kontrasts und der Farbempfindlichkeit besteht.

Der Goldstandard in der Labordiagnostik ist eine molekulargenetische Analyse häufiger Mutationen aus Blutproben oder eines Abstrichs aus den Wangenschleimhäuten. Diese Untersuchung wird bei Patienten mit bereits entwickelter Sehbehinderung im Rahmen der Differentialdiagnose des Leber-Syndroms oder bei asymptomatischen Familienmitgliedern durchgeführt, die noch keinen komplexen diagnostischen Prozess durchlaufen haben. Bei asymptomatischen Patienten können molekulargenetische Tests die Entwicklung der Krankheit jedoch nicht vorhersagen..

Um häufige Mutationen auszuschließen, ist es ratsam, die Sequenzierung von mtDNA-Genen in Betracht zu ziehen, die für Untereinheiten in Mitochondrien kodieren, die aus einer Muskelbiopsie isoliert wurden.

Moderne Behandlungsmethoden

Die Behandlung der Lebererkrankung ist ein komplexer Prozess. Der Patient sollte mit dem Rauchen aufhören, den Alkoholkonsum so weit wie möglich reduzieren, um den Sehnerv nicht zu schädigen. Einige Vitamin- und Oxidase-senkende Verbindungen werden auch in der Therapie eingesetzt, ihre Wirkung ist jedoch umstritten.

Bis vor kurzem war die einzige Möglichkeit, den Verlauf der Leber-Krankheit zu lindern, das Coenzym Q10, das durch Succinatdehydrogenase den nicht funktionierenden Mitochondrienkomplex umgeht und die ATP-Produktion durch oxidative Phosphorylierung erhöht.

Diese Substanz weist jedoch eine hohe Lipophilie auf, und bei oraler Verabreichung ist ihre Penetration in Mitochondrien fraglich. In klinischen Studien wurde nie gezeigt, dass Coenzym Q10 wirksam ist.

In den letzten Jahren wurden mehrere Studien durchgeführt, um neue Medikamente zu testen. Vermutlich wirken sie sich positiv auf die Stabilisierung und Wiederherstellung der Sehfunktionen aus. Besonders vielversprechend sind die kurzkettigen Ubichinon-Analoga Idebenon und α-Tocotrienolchinon (EPI-743), die die Funktion des dysfunktionellen Komplexes ersetzen.

Folgen und Prognose

Eine genetische Mutation führt zu einer Funktionsstörung des Sehnervs, die zu Sehstörungen führt. Diese Störungen treten bei älteren Jugendlichen und jungen Erwachsenen relativ früh auf. Beide Augen sind betroffen, die Sehschärfe nimmt ab, Augentropfen mit dunklen Flecken können im Sichtfeld auftreten und sich in ein permanentes Phänomen verwandeln. Viele Patienten verlieren praktisch das Augenlicht.

Verhütung

Da die Leberoptikatrophie eine Erbkrankheit ist, ist die Prävention schwierig. Zu vorbeugenden Zwecken ist es ratsam, Probleme, die die Störung verursachen können, rechtzeitig zu behandeln.

Der nächste Punkt ist die Vermeidung von TBI, Augenverletzungen. Ein gesunder Lebensstil, Raucherentwöhnung und Alkoholkonsum sind ebenfalls wichtig..

Leber-Syndrom. Ursachen. Symptome Diagnose. Behandlung

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Leber-Syndrom (LHON-Syndrom - Leber-Hereditäre Optikusneuropathie) oder hereditäre Atrophie der Sehnerven, beschrieben von T. Leber 1871.

Ursachen und Pathogenese des Leber-Syndroms. Die Krankheit basiert auf einer Punktmutation in mtDNA. Es wird am häufigsten an Position 11.778 des mtDNA-Komplexes 1 der Atmungskette gefunden. Es gehört zur Klasse der Miscens-Mutationen, wenn Histidin in der Struktur des Dehydrogenase-Komplexes 1 der Atmungskette durch Arginin ersetzt wird. Mehrere andere mtDNA-Punktmutationen wurden auch an verschiedenen Positionen beschrieben (3460 mit der Substitution von Alanin durch Threonin in der Untereinheit von Komplex I und an Position 14484 mit der Substitution von Valin durch Methionin in Untereinheit 6 von Komplex 1 der Atmungskette). Es gibt andere, zusätzliche Mutationen..

Symptome des Leber-Syndroms. Der Ausbruch der Krankheit erfolgt im Alter zwischen 6 und 62 Jahren mit einem Maximum von 11 bis 30 Jahren. Die Entwicklung ist akut oder subakut.

Die Krankheit beginnt mit einer akuten Abnahme des Sehvermögens auf einem Auge und nach 7-8 Wochen - auf dem anderen. Dieser Prozess ist progressiv, aber es entwickelt sich selten vollständige Blindheit. Nach einer Phase starken Rückgangs der Sehschärfe kann es zu einer Remission und sogar zu einer Verbesserung kommen. Hauptsächlich leiden die zentralen Gesichtsfelder, häufig mit einem Skotom im zentralen Teil und der Sicherheit der peripheren Teile. Einige Patienten können gleichzeitig Schmerzen in den Augäpfeln haben, wenn sie sich bewegen..

Eine verminderte Sehkraft wird häufig mit neurologischen Symptomen kombiniert: periphere Neuropathie, Tremor, Ataxie, spastische Parese und geistige Behinderung. Bei Neuropathie wird die taktile Vibrationsempfindlichkeit in den distalen Extremitäten gestört und eine Abnahme der Reflexe (Calcaneal, Achilles) beobachtet. Oft haben Patienten osteoartikuläre Störungen (Kyphose, Kyphoskoliose, Arachnodaktylie, spondyloepiphysäre Dysplasie). Skoliose wird häufiger bei Mutation 3460 beobachtet. Manchmal werden EKG-Veränderungen festgestellt (Verlängerung des Q-T-Intervalls, tiefe Q-Welle, hohe R-Welle)..

Im Fundus werden Dilatation und Teleangiektasie der Netzhautgefäße, Ödeme der neuronalen Schicht der Netzhaut und des Sehnervenkopfes sowie Mikroangiopathien beobachtet. Die morphologische Untersuchung der Augen bestimmt die Degeneration der Axone der Ganglienzellen der Netzhaut, eine Abnahme der Dichte der Myelinscheiden, die Proliferation der Glia.

Bei der Untersuchung von Biopsien von Muskelfasern wurde eine Abnahme der Aktivität von Komplex 1 der Atmungskette festgestellt.

Die Diagnose wird durch den Nachweis wichtiger mtDNA-Mutationen bestätigt.

Genetische Beratung ist aufgrund des mütterlichen Vererbungsmusters schwierig. Einige empirische Daten deuten auf ein hohes Risiko für männliche Cousins ​​(40%) und männliche Neffen (42%) hin..

Die Differentialdiagnose wird bei Erkrankungen durchgeführt, die mit einer Abnahme der Sehschärfe einhergehen (retrobulbäre Neuritis, optisch-chiasmale Arachnoenzephalitis, Kraniopharyngeom, Leukodystrophien)..

Leberoptikatrophie

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Die hereditäre Optikusneuropathie (LHON) der Leber oder die hereditäre Optikusatrophie der Leber oder die Leber-Krankheit (nicht zu verwechseln mit der Leber-Amaurose - die Namen sind ähnlich, aber die klinischen Manifestationen unterscheiden sich) ist eine mitochondriale Erkrankung, die sich normalerweise im Alter manifestiert 15-35 Jahre (das Erkrankungsalter kann jedoch zwischen 1 und 70 Jahren variieren). Die Atrophie des Sehnervs von Leber ist durch eine akute oder subakute bilaterale langsame Abnahme der zentralen Sehschärfe gekennzeichnet, ohne dass Schmerzen in den Augäpfeln auftreten. Die Augen können gleichzeitig und nacheinander im Abstand von mehreren Monaten betroffen sein. In der Regel bleibt die Abnahme des Sehvermögens ausgeprägt und konstant, es wurden jedoch Fälle beschrieben, in denen nach mehreren Jahren eine spontane, manchmal signifikante Verbesserung des Sehvermögens auftritt. In den frühen Stadien der Krankheit ist das Farbsehen häufig beeinträchtigt. In einer Reihe von Familien werden neben einer Abnahme der Sehschärfe auch neurologische Symptome festgestellt: Tremor, Ataxie, Dystonie, Krämpfe und in einigen Fällen Krankheiten, die von Multipler Sklerose nicht zu unterscheiden sind. Die charakteristischen Merkmale der erblichen Optikusneuropathie von Leber sind eine unvollständige Penetranz (bis zu 50% bei Männern und 10% bei Frauen) und eine hohe Inzidenz der Krankheit bei Männern (Männer werden 3-5-mal häufiger krank als Frauen), möglicherweise verbunden mit der Wirkung eines X-chromosomalen modifizierenden Gens. befindet sich im Bereich Xp21. Es wurde gezeigt, dass Risikofaktoren wie Stress, Rauchen, Alkoholkonsum, die Wirkung von Toxinen, Drogen und Infektionen einen wichtigen Einfluss auf den Beginn und die Entwicklung der Krankheit haben..

Wie andere Krankheiten mit mitochondrialer Vererbung ist auch die erbliche Optikusneuropathie von Leber durch eine Übertragung durch die Mutter sowie durch das Phänomen der Heteroplasmie (das Vorhandensein von mehr als einer Art von Mitochondrien in der Zelle) gekennzeichnet, was in einigen Fällen eine unvollständige Penetranz erklären kann.

Die erbliche Optikusneuropathie von Leber wird durch Mutationen in der mitochondrialen DNA verursacht. Es gibt 18 allelische Varianten der Krankheit, die mit Missense-Mutationen in einer Reihe von mitochondrialen Genen assoziiert sind. Die meisten dieser Mutationen sind selten (sie treten in einer oder mehreren Familien auf der Welt auf). In 95% der Fälle wird jedoch eine der drei Hauptmutationen nachgewiesen: m.3460G> A, m.11778G> A oder m.14484T> C. Sie alle verändern die Struktur von Genen, die für Proteine ​​des ersten Komplexes der mitochondrialen Atmungskette kodieren.

Es wurde gezeigt, dass die Schwere der Erkrankung und die Fähigkeit zur Wiederherstellung des Sehvermögens mit den identifizierten Mutationen korrelieren. Es wird daher angenommen, dass die Mutation m.11778G> A die schwersten Formen verursacht, m.3460G> A - leichter und m.14484T> C die günstigste Prognose ergibt.

Wir haben ein Kit für die DNA-Diagnostik der Leber-Sehnervenatrophie entwickelt. Die Kits sind zur Verwendung in diagnostischen Labors mit molekulargenetischem Profil vorgesehen.

Das Zentrum für Molekulargenetik führt eine Diagnostik der drei Hauptmutationen m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A sowie 9 seltener primärer Mutationen durch: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T..

Leber Atrophie ist

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Leber erbliche Optikusneuropathie

  • Epidemiologie
  • Klinische Symptome
  • Forschung
  • Differenzialdiagnose
  • Begleitkrankheiten
  • Steuerung
  • Genetische Beratung
  • Prognose
  • Geschichte

Synonyme: Leberoptikatrophie, Leberhereditäre Optikusatrophie, Optikusatrophie, Leberoptikneuropathie und hereditäre Optikusneuroretinopathie

Die hereditäre Optikusneuropathie (LHON) der Leber ist eine Erkrankung der Mitochondrien. Es gibt normalerweise 1 von 3 DNA-Punktmutationen. Diese drei sind: G11778A, T14484C und G3460A. Klinische molekulargenetische Tests für diese Mutationen sind verfügbar. Insgesamt wurden ungefähr 45 Mutationen gefunden (z. B. G10680A, T3394C), aber sie sind viel seltener. 1, Es kann erblich oder seltener eine spontane Mutation sein. Vererbung vollständig von der Seite der Mutter. Dies führte manchmal zu der falschen Annahme, dass es sich um eine X-Verknüpfungsbedingung handelte, die Vererbung jedoch nicht Mendelian 2 war.

Es ist wahrscheinlich, dass die Ätiologie multifaktoriell ist. Die komplexen Wechselwirkungen zwischen genetischen, hormonellen und Umweltfaktoren können das Risiko des Sehverlusts des Trägers modulieren. 3, starkes Rauchen kann ein bedeutender Risikofaktor sein. 4.

Epidemiologie

Eine Studie im Nordosten Englands ergab, dass 11,8 pro 100.000 das LHON-Gen hatten, die Inzidenz jedoch 3,22 pro 100.000. Die Inzidenz schwerer Sehbehinderungen aufgrund von LHON betrug 1 zu 14.000 5, in einer landesweiten Umfrage in Japan Im Jahr 2014 wurden 120 Fälle von neu entwickeltem LHON gemeldet, von denen 93,2% Männer waren. 6.

Die G11778A-Genmutation macht 60% der Fälle weltweit aus. Achtzehn verschiedene Phänotypen wurden bewertet, aber drei machen 95% der Fälle aus. 2, Bis zu 40% geben keine Familiengeschichte an 7.

Die Penetration beträgt bei Männern etwa 50-60% und bei Frauen 10-15%. Viele, wenn nicht die meisten Fälle ohne Familienanamnese sind eher mit einer unvollständigen Penetranz als mit einer neuen Mutation verbunden 2.

Klinische Symptome 2

Das Durchschnittsalter zu Beginn der Krankheit beträgt 27 bis 34 Jahre und liegt zwischen 1 und 70 Jahren.

  • Bei jungen Erwachsenen stellt sich dies normalerweise als schmerzlose subakute bilaterale Sehbehinderung dar, von der Männer mehr betroffen sind als Frauen (3M: 1F). Frauen neigen dazu, sich etwas später zu präsentieren, aber die Krankheit kann schwerwiegender sein.
  • Es beginnt mit einer Unschärfe des zentralen Sehens und einer gleichzeitigen Verringerung der Farbsättigung beider Augen zur Hälfte der Zeit. Wenn es asymmetrisch ist, sind normalerweise beide Augen innerhalb von 2-15 Monaten betroffen.
  • Die Progressionsrate kann von schnell bis über zwei Jahren reichen, aber die meisten Menschen sind von drei oder vier Monaten ernsthaft betroffen.
  • Das zentrale Sehvermögen verschlechtert sich bis zur Fingerzählung um 80%. Es kann zu einer vorübergehenden Verbesserung der atrophischen Phase kommen.
  • Es entwickelt sich eine visuelle Atrophie, die in klinischen Studien nicht von anderen Ursachen unterschieden werden kann.
  • Die Sehschärfe bleibt danach unverändert. Die meisten von ihnen werden für den Rest ihres Lebens als schwer sehbehindert mit einem dauerhaften großen Skotom registriert.
  • Manchmal werden auch Dystonie und Spastik oder eine Krankheit ähnlich der Multiplen Sklerose beobachtet, insbesondere bei betroffenen Frauen.
  • In Italien wurde eine Untergruppe mit Beginn in der Kindheit identifiziert 8.

Forschung

  • Die Sehschärfe beschränkt sich normalerweise auf die Fingerzählung.
  • Gesichtsfeldtests zeigen eine Vergrößerung des zentralen Skotoms.
  • Die Fluoreszenzangiographie kann in der akuten Phase hilfreich sein. Die Bandscheibe schwillt aufgrund eines Pseudoödems der Nervenfaserschicht an; Peripapilläre Teleangiektasien treten auf und es wird eine erhöhte Tortuosität der Netzhautgefäße beobachtet. Nicht jeder zeigt das große Ganze.
  • Elektrophysiologische Studien, einschließlich Elektroretinogramm und visuell evozierter Potentiale, können eine Funktionsstörung des Sehnervs auch ohne Netzhauterkrankung nachweisen.
  • Eine CT oder MRT des Gehirns ist erforderlich, um andere entzündliche und strukturelle Ursachen einer akuten Optikusneuritis auszuschließen, wenn keine Familienanamnese vorliegt. Die MRT ist oft normal, kann jedoch ein hohes Signal in den Sehnerven zeigen.
  • Biochemische Untersuchungen von Mitochondrien können Defekte in der Atmungskette zeigen 7.

Differenzialdiagnose

  • Es gibt viele Ursachen für akutes bilaterales Sehversagen, die während der akuten Phase ausgeschlossen werden müssen, einschließlich Tabakamblyopie.
  • In der Phase der Sehnervenatrophie erbliche Taubheit-Dystonie-Optikusneuropathie (Mohr-Tranebjaerg-Syndrom) 9.
  • Optikusneuropathien können zu ähnlichen Veränderungen der Papille führen, insbesondere bei fortgeschrittenen Erkrankungen, was es schwierig macht, vom Glaukom allein anhand des Bandscheibenwerts zu unterscheiden 10.
  • Die angeborene Leberamaurose (LCA) wurde vom selben Arzt beschrieben, ist jedoch eine andere Krankheit mit mehreren Varianten 11.

Begleitkrankheiten

Mehrere Studien haben Komorbiditäten identifiziert. Am häufigsten sind Präerregungssyndrome, üblicherweise das Wolff-Parkinson-White-Syndrom und das Laun-Ganong-Levin-Syndrom. Eine der Multiplen Sklerose ähnliche Krankheit wurde ebenfalls beschrieben..

Steuerung

Es macht derzeit keinen Sinn, asymptomatische Menschen mit dem Gen zu überwachen, da es keine wirksame Prävention gibt. Gentherapie-klinische Studien bieten jedoch nicht nur aufregende Möglichkeiten für symptomatische Patienten, sondern erhöhen auch die Aussichten für eine Prävention bei asymptomatischen Trägern. 12.

Benötigen Sie Unterstützung, Berufsberatung und Sehhilfen 13.

Einige Studien haben den Nutzen der Verwendung des Chinonanalogons Idebenon während der akuten Phase berichtet, obwohl nur eine Untergruppe von Patienten einen klinisch signifikanten Nutzen hat. Untersuchungen zeigen, dass es auf der Ebene der mitochondrialen Atmungskomplexe funktioniert 3.

Es wurde festgestellt, dass die mit einem Vitamin B12-Mangel verbundene Optikusneuropathie der angeborenen Optikusneuropathie von Leber sehr ähnlich ist, und daher argumentieren einige, dass bekannte Träger des Gendefekts für eine angemessene Nahrungsaufnahme von Vitamin B12 sorgen sollten.

Eine mitochondriale Ersatztherapie wird ebenfalls als Option 3 in Betracht gezogen.

Genetische Beratung

Die Krankheit wird von der Mutter geerbt, nicht vom Vater. Die betroffene Mutter überträgt das Gen ausnahmslos, obwohl die Penetration begrenzt ist. De-novo-Mutationen gelten als selten, und 40% der Familienanamnese sind hauptsächlich auf unvollständige Penetranz oder Unfähigkeit zurückzuführen, die Familie zu erkennen. Wenn eine Mutter ein Gen hat, tun dies auch alle Geschwister. Es wird von Müttern an alle Kinder und von Vätern an keine weitergegeben. Gentests sind nicht nützlich, um das Alter des Beginns, den Schweregrad oder die Progressionsrate bei asymptomatischen Trägern vorherzusagen. Alter und Geschlecht sind wichtig. Bei einem 18-jährigen Mann liegt das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung der Krankheit nach einem positiven Test bei etwa 50%, nimmt jedoch im Laufe der Jahre ohne Manifestation ab. Das Risiko verschwindet jedoch nie, wie es am Ende des Lebens sein könnte. Wenn die Mutation heteroplasmatisch ist, kann es sein, dass nicht jedes Familienmitglied sie hat. Heteroplasmie tritt bei 12% 5 auf.

Intrauterine Tests sind nicht anwendbar, da die Kinder von Trägervätern nicht betroffen sind, obwohl alle Kinder von Trägermüttern das Gen haben. Es wird sich jedoch nur bei 50% der männlichen Nachkommen und 15% der Frauen mit einem Risiko einer schweren Sehbehinderung von 40% bzw. 10% manifestieren..

Allgemeine Weisheit besagt, dass Kinder, bei denen das Risiko einer Störung besteht, die das Erwachsenenalter betrifft und für die es keine Heilung gibt, nicht getestet werden sollten, wenn keine Symptome vorliegen. Es wird argumentiert, dass asymptomatische Tests die Entscheidung, diese Informationen zu kennen oder nicht zu kennen, aufheben und die Wahrscheinlichkeit von Stigmatisierung in Familie und Gesellschaft erhöhen, was schwerwiegende Folgen für Bildung und Karriere haben kann. Diese Strategie könnte sich jedoch ändern, wenn Gentherapie und mitochondriale Ersatztherapie ihr Potenzial als vorbeugende Behandlung für asymptomatische Patienten ausschöpfen..

Prognose 14, 15

  • In der akuten Phase beschreiben die Patienten einen Verlust des Farbsehens auf einem Auge, begleitet von einer schmerzlosen subakuten Abnahme der zentralen Sehschärfe, begleitet von einer Zunahme des zentralen Skotoms.
  • Das zweite Auge verläuft normalerweise drei Monate lang ähnlich, und bei Patienten mit der Mutation G11778A oder G3460A sind signifikante Verbesserungen der Sehschärfe selten. Trotz schwerer Sehbehinderung erhalten einige jedoch eine visuelle Wiederherstellung, insbesondere mit der T14484C-Mutation.
  • In der chronischen Phase haben Patienten normalerweise bilaterale visuelle Defizite, die symmetrisch und lebenslang sind. Die meisten von ihnen sind rechtlich stark sehbehindert, können nicht fahren und finden keine Arbeit..
  • Es ist zu hoffen, dass die vielversprechenden Ergebnisse, die in gentherapeutischen Studien in Tierversuchen und in klinischen Studien am Menschen erzielt wurden, in Zukunft zu einer besseren Prognose dieses Zustands führen werden 16.

Geschichte

Theodor Karl Gustav von Leber (ausgesprochen LAY-ber) wurde 1840 geboren und starb 1917.17 Er studierte Chemiker, wandte sich jedoch auf Anraten von Robert Bunsen über den Ruhm des Brenners der Medizin zu. Er studierte bei Karl Ludwig und Albrecht von Graefe. Es gab dem Franceschetti-Leber-Phänomen, der Ökobilanz, dem Leber-Miliary-Aneurysma, dem Leber-Plexus und dem LHON seinen Namen.

Er beschrieb die Krankheit im Jahr 1868, aber bis in die 1980er Jahre wurden nur geringe Fortschritte erzielt. Es wurden viele verschiedene Abstammungslinien beschrieben. Wallace und Kollegen zeigten, dass humane mtDNA maternal vererbt wurde, und schlugen vor, dass sexuell übertragbare Krankheiten mit mtDNA-Mutationen assoziiert sein könnten.

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Weiterführende Literatur und Links

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LHON erbliche Optikusatrophie oder Leber-Krankheit

Oft sieht der klinische Verlauf der Krankheit so aus: Bei Patient A. traten Sehprobleme auf. Die Untersuchung ergab eine Entzündung des Sehnervs, die nach Angaben des Arztes durch eine Virusinfektion verursacht wurde. In den nächsten Wochen verschlechterte sich das Sehvermögen stark, und nach einer Reihe von Tests schlugen Experten vor, dass der Grund dafür eine seltene Krankheit sein könnte - die hereditäre Optikusneuropathie (LHON) von Leber, auch als Leber-Krankheit bekannt. Es ist eine angeborene Störung der Mutter, die einen raschen Verlust des zentralen Sehvermögens verursacht.

Die erste Priorität besteht darin, Fachleute und Patienten für diese Krankheit zu sensibilisieren. Es ist zu hoffen, dass je mehr Menschen über diese Krankheit Bescheid wissen, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass Geld für wissenschaftliche Forschung zur Untersuchung der Ursachen ihres Auftretens und zur Suche nach Behandlungsmethoden zur Verfügung steht: „Obwohl die Leber-Krankheit eine Orphan-Krankheit ist, hat sie viele Gemeinsamkeiten mit anderen Krankheiten, was bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, positive Ergebnisse zu erzielen, steigt, wenn gemeinsame Forschung in ähnlichen Bereichen durchgeführt wird. " http://www.lhon.org - Portal zur Informationsunterstützung für Patienten mit Lebererkrankungen

Die Lebererkrankung wird am häufigsten durch Mutationen in der mitochondrialen DNA verursacht

  • 3460G> A.
  • 11778G> A.
  • 14484T> C.

Diese Punktmutationen machen zusammen 95% der Ursachen für die Leberatrophie-Atrophie aus. Darüber hinaus ist 11778G> A der häufigste Ersatz. Er tritt bei 70% der Patienten der europäischen Rasse und bei 90% der asiatischen Patienten auf. Es wurde auch gezeigt, dass die Mutation 14459G> A eine Atrophie des Sehnervs der Leber verursacht, aber solche Fälle sind selten. Die Substitution 14484T> C ist unter französischsprachigen Kanadiern sehr verbreitet. Es wurden etwa 60 seltene Mutationen in der mitochondrialen DNA identifiziert, die zur Lebererkrankung führten. Diese Mutationen umfassen m.3733G> A, m.4171C> A, m.10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14495A> G, m.14568C> T und andere.

Amauroz Leber

Die Leber-Amaurose ist eine genetisch bedingte Augenerkrankung, die zu einer signifikanten Verschlechterung der Sehfunktion führt (bis zu ihrem vollständigen Verlust). Es basiert auf einer irreversiblen Schädigung der lichtempfindlichen Zellen der Netzhaut des Augapfels (Zapfen und Stäbchen)..

Die Leber-Amaurose gehört zu seltenen erblichen Pathologien: Sie tritt mit einer Häufigkeit von 3 Fällen pro 100.000 Neugeborenen auf. Ungefähr jeder fünfte Fall von angeborener Blindheit oder Sehbehinderung ist auf Leber-Amaurose zurückzuführen.

Ursachen und Risikofaktoren

Die angeborene Amaurose der Leber ist eine ganze Gruppe von Netzhautdystrophien, die durch verschiedene genetische Ursachen verursacht werden. Meistens wird es autosomal-rezessiv vererbt, dh für die Entwicklung der Pathologie muss das Kind ein mutiertes Gen sowohl von der Mutter als auch vom Vater erhalten.

Die Prognose für die Leber-Amaurose ist negativ: Kinder sind entweder von Geburt an irreversibel blind oder verlieren in den ersten zehn Lebensjahren ihr Augenlicht.

Es gibt verschiedene Formen der Leber-Amaurose, die autosomal-dominant vererbt werden. In dieser Situation reicht für den Beginn eines dystrophischen Prozesses in der Netzhaut des Augapfels nur ein verändertes Gen aus.

Formen der Krankheit

Abhängig davon, in welchem ​​bestimmten Gen die Mutation aufgetreten ist, werden verschiedene Arten der Krankheit unterschieden:

  1. Mutationen im CRX-Gen, das für die Entwicklung von Photorezeptoren im Embryo sowie für die Aufrechterhaltung der erforderlichen Anzahl während des gesamten Lebens verantwortlich ist. Mutationen verursachen eine späte Pigmentdegeneration der Netzhaut, eine Leberamaurose vom Typ VII und eine Stabkegeldystrophie. Alle diese Formen der Krankheit haben eine autosomal dominante Vererbungsart..
  2. Mutationen im LCA5-Gen, das die Synthese des Proteins Lebercillin durch Netzhautzellen codiert. Seine Mutationen führen zu einer Leberamaurose vom Typ V mit einer autosomal dominanten Vererbungsart.
  3. Mutationen im RPE-Gen Es enthält den Code für die Synthese eines Proteins, das für das retinale Pigmentepithel spezifisch ist und eine führende Rolle im Metabolismus von Retinol spielt. Es wurden mehr als 80 Varianten von RPE65-Genmutationen beschrieben, die zu einer Pigmentdegeneration der Netzhaut, Leberamaurose Typ II, führen.
  4. Mutationen im LRAT-Gen, das für die Synthese eines mikrosomalen Proteins verantwortlich ist - Lecithin-Retinol-Acyltransferase (LRAT). Es ist am Austausch von Retinol (Vitamin A) in den Zellen des Sehvermögens und der Leber beteiligt. Genmutationen verursachen eine pigmentäre juvenile Degeneration der Netzhaut, Typ XIV Leberamaurose.
  5. Mutationen im CRB1-Gen, das die Synthese eines Proteins codiert, das für die normale Entwicklung und Funktion von Photorezeptoren erforderlich ist. Derzeit sind über 140 verschiedene Mutationen dieses Gens bekannt, die zu einer Pigmentdegeneration der Netzhaut Typ XII, Leber Amaurosis Typ VIII führen..

Ungefähr jeder fünfte Fall von angeborener Blindheit oder Sehbehinderung ist auf Leber-Amaurose zurückzuführen.

Symptome

Mit Leber-Amaurose werden Kinder blind geboren oder haben eine schnell fortschreitende Verschlechterung des Sehvermögens, was in den ersten zehn Lebensjahren zu völliger Blindheit führt.

Es ist möglich, diese Krankheit bereits in den ersten Lebensmonaten eines Kindes aufgrund der folgenden Symptome zu vermuten:

  • mangelnde Reaktion der Pupille auf Licht;
  • mangelnde Blickfixierung auf Objekte, wandernder Blick;
  • Nystagmus.

Diagnose

Die Diagnose der Leber-Amaurose beginnt mit einer ophthalmologischen Untersuchung. Dann werden die folgenden Techniken angewendet:

  • visuell evozierte Potentiale (VEP);
  • Elektroretinographie;
  • Elektrookulographie.

Die Elektroretinographie (ERG) hat den größten diagnostischen Wert. Das Verfahren ermöglicht die Registrierung der bioelektrischen Aktivität von Netzhautneuronen. Bei der Leber-Amaurose wird kein ERG aufgezeichnet. Bei angeborener Blindheit, die durch andere Ursachen verursacht wird (Syphilis, Röteln, Atrophie des Sehnervs), zeigt das ERG ein normales oder subnormales Bild.

Behandlung

Derzeit gibt es keine pathogenetisch fundierte Behandlung für Leber-Amaurose. Es werden Forschungen durchgeführt, um Methoden der Gentherapie für diese Pathologie zu entwickeln..

Ein wichtiger Aspekt bei der Behandlung von Kindern mit Leber-Amaurose ist der frühe Beginn der psychologischen Rehabilitation und der pädagogischen Korrektur..

Mögliche Folgen und Komplikationen

Jedes zweite Kind, das an Leber-Amaurose leidet, hat eine Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung aufgrund einer beeinträchtigten Sehfunktion. Zusätzlich werden Muskelhypotonie, verminderte motorische Aktivität festgestellt..

Prognose

Die Prognose für die Leber-Amaurose ist negativ: Kinder sind entweder von Geburt an irreversibel blind oder verlieren in den ersten zehn Lebensjahren ihr Augenlicht.

Ausbildung: Abschluss am Tashkent State Medical Institute mit Spezialisierung auf Allgemeinmedizin im Jahr 1991. Wiederholte Auffrischungskurse.

Berufserfahrung: Anästhesist-Beatmungsbeutel des städtischen Mutterschaftskomplexes, Beatmungsbeutel der Hämodialyse-Abteilung.

Die Informationen werden verallgemeinert und nur zu Informationszwecken bereitgestellt. Wenden Sie sich beim ersten Anzeichen einer Krankheit an Ihren Arzt. Selbstmedikation ist gesundheitsschädlich!

Leber erbliche Optikusneuropathie

Beschreibung

Die Leber-Optikusneuropathie (Leber-Sehnervenatrophie) ist eine Erbkrankheit, die durch eine sich schnell oder allmählich entwickelnde bilaterale zentrale Sehbehinderung bei somatisch gesunden jungen Menschen gekennzeichnet ist.

Geschichte der Untersuchung des Problems. Die Krankheit wurde erstmals 1871 von Theodor Leber beschrieben, der 15 Patienten aus vier Familien berichtete. In der Folge veröffentlichten viele Autoren ihre Beobachtungen von Familien aus Europa, Asien, Amerika, Afrika und Australien, bei deren Mitgliedern über mehrere Generationen hinweg optische Neuropathie diagnostiziert wurde..

Die Aufmerksamkeit der meisten Forscher konzentrierte sich auf die Untersuchung der Vererbungsmechanismen der Pathologie. Das Problem der Untersuchung der Vererbungsmechanismen der Leber-Optikusneuropathie besteht darin, dass die Krankheit ausschließlich über die Mutterlinie übertragen wird und sich hauptsächlich bei Männern entwickelt. 1963 bewies A. van Senus, dass es niemals von Männern übertragen wird. Gleichzeitig überschreitet bei X-chromosomal-rezessiven Erkrankungen die erwartete Häufigkeit der Beteiligung von Frauen 1% nicht, was signifikant unter dem bei Leber-Optikusneuropathie beobachteten Wert liegt. Basierend auf diesen widersprüchlichen Tatsachen hat D.C. Wallace (1970) schloss: „Eine oberflächliche Untersuchung der betroffenen Familie vermittelt den Eindruck einer geschlechtsgebundenen Vererbung. Der Forscher, der die Arbeit abschließt, kann eine zytoplasmatische Vererbung vorschlagen. Eine detailliertere Analyse führt zu Verwirrung. " In seinen nachfolgenden Arbeiten betonte er die Bedeutung extrachromosomaler mütterlicher Faktoren. Einige Autoren schlossen die Möglichkeit der Übertragung persistenter virusähnlicher Substanzen in das mütterliche Ovoplasma oder eine transplazentare Schädigung des Embryos nicht aus..

Gleichzeitig wurde der Einfluss von Umweltfaktoren auf den Krankheitsverlauf untersucht. J. Wilson (1965) fand eine Korrelation zwischen der Schwere der klinischen Manifestationen der Leber-Optikusneuropathie und dem Rauchen. Aufgrund seiner Beobachtungen schlug er vor, dass die Grundlage für Sehstörungen bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie Störungen des Cyanidstoffwechsels sind. Später TA. Berninger et al. (1989) fanden einen Anstieg der Blutcyanidspiegel bei Patienten mit akuter Optikusneuropathie. K. Tsao et al. (1999) bestätigten die Korrelation zwischen Raucherfahrung und Rauchvolumen mit der Penetranz und Expressivität der Leber-Optikusneuropathie.

Genforschung. Es wurde nun nachgewiesen, dass die Entwicklung der Leber-Neuropathie auf Punktmutationen in der mitochondrialen DNA zurückzuführen ist, die zum Ersatz einer Aminosäure durch eine andere führen. Die angebliche mitochondriale Vererbung der Leber-Optikusneuropathie wurde 1988 von D.C. Wallace et al. Bestätigt, die als erste den mitochondrialen DNA-Mutationspunkt an der Nucleotidposition 11778 bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie aus neun Familien identifizierten. Infolge dieser Mutation wird Histidin im Codon 340 des Gens für die Untereinheit 4 der NADPH-Dehydrogenase durch Arginin ersetzt. Die Mutation 11778 wurde in 50-60% aller von Genetikern untersuchten Familien identifiziert, deren Mitglieder an Leber-Neuropathie erkrankt waren.

Eine weitere pathogenetisch signifikante (primäre) Mutation an Position 3460 der mitochondrialen DNA bei Patienten mit Leber-Neuropathie aus drei Familien, deren Mitglieder die 11778-Mutation nicht hatten, wurde von K. Huoponen et al. (1991). Diese Mutation in Spalte 52 des Gens, das die Untereinheit 1 der NADPH-Dehydrogenase codiert, führt zum Ersatz von Alanin durch Threonin. Später haben N. Howell et al. (1991) sowie D.R. Johns (1992) identifizierte eine Mutation an der Nucleotidposition 3460 in weiteren 15 Familien von Patienten mit Leber-Optikusneuropathie. Eine Mutation am Punkt 3460 wird bei ungefähr 8% der Patienten mit Leber-Neuropathie gefunden.

Bald wurden Mutationen an den Nucleotidpositionen 15257 und 15182 im Apocytochrom-b-Gen entdeckt. Bei der Untersuchung von 120 Familien, deren Mitglieder an Leber-Optikusneuropathie erkrankt waren, wurde in 8% der Stammbäume eine Mutation 15257 festgestellt.

D. Schesch et al. (1999) etablierten eine primäre Punktmutation von mitochondrialer DNA an der Nucleotidposition 14568 bei einem Patienten mit Optikusneuropathie Leber, seiner Mutter und vier nicht betroffenen mütterlichen Familienmitgliedern dieser Familie. Diese Mutation verursachte den Ersatz von Glycin für eine Reihe im ND6-Gen. Die Mutter des Probanden zeigte keine Sehstörungen, aber die Ophthalmoskopie ergab eine peripapilläre Mikroangiopathie.

Dies ist nicht die gesamte Liste der Mutationen, die bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie gefunden wurden. Derzeit sind etwa 20 Punktmutationen bekannt. In allen Fällen beeinflussen sie die Komponenten der Komplexe (und III der Atmungskette der oxidativen Phosphorylierung.

Komplex 1 (NADH-Dehydrogenase-Komplex) ist die größte Proteinkomponente der Atmungskette und enthält mehr als 22 Polypeptidketten, die sowohl vom mitochondrialen als auch vom nuklearen Genom kodiert werden. Es wurde gefunden, dass die G3460A-Mutation im ND1-Gen in kultivierten Fibroblasten zu einer Verringerung der Aktivität der NADH-Dehydrogenase um bis zu 40% im Vergleich zur Norm führt, während die mit Komplex I assoziierte ATP-Synthese unverändert bleibt.

V. Carelli et al. (1999) untersuchten die Wirkung der Mutationen 14459 und 14484 in der ND6-Untereinheit (Met 64 Val) auf Komplex I. Die Mutation 14459 wurde bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie in Kombination mit Muskeldystonie gefunden. Diese Mutation induziert die Wiederherstellung der spezifischen Aktivität des NADH-Dehydrogenase-Komplexes und erhöht seine Empfindlichkeit gegenüber Decylubiquinol, einem Substrat des L-C | Atmungskette (Komplex II). Somit wird Komplex I durch das Produkt der Reaktion, die er katalysiert, gehemmt. Die Mutation 14484 hat keinen ähnlichen Effekt auf die spezifische Aktivität von Komplex I, bewirkt jedoch eine höhere Empfindlichkeit dieses Enzymkomplexes im Vergleich zu nicht mutierten Formen gegenüber Inhibitoren - Ubichinonanaloga.

Die Analyse von 70 verschiedenen Sequenzen der ND6-Untereinheit zeigte, dass die Mutation 14484 der am besten konservierten Region des Proteinmoleküls unterliegt und lokal der Cytochrom-b-Region ähnelt, die mit Ubichinon oder Ubichinol im Cytochromoxidase-Komplex (Komplex III) interagiert..

Somit beeinflussen alle Mutationen das oxidative Phosphorylierungssystem und stören dadurch den Energiestoffwechsel in der Zelle. Nach der Hypothese von A. Sadun (1998) wird aufgrund einer Abnahme der Anzahl von ATP-Molekülen unter einen bestimmten Schwellenwert der anterograde axonale Transport von Mitochondrien blockiert, was zu einem ATP-Mangel und infolgedessen zum Tod von Neuronen führt.

Die Identifizierung der Diagnose mittels mitochondrialer DNA-Analyse zeigte, dass die Optikusneuropathie von Leber einen größeren Altersbereich abdeckt und Frauen viel häufiger krank werden als bisher angenommen. N. Thicme et al. (1999) berichteten über eine Familie, in der 9 Mitglieder aufgrund der 11778-Mutation der ND4-Untereinheit eine Leber-Optikusneuropathie hatten, acht davon Mädchen unter 10 Jahren.

Fünf Mutationen (11778, 3460, 14484, 15257 und 14568) machen zusammen über 90% der Punktmutationen aus, die in allen Stammbäumen mit dem Phänotyp Leber-Optikusneuropathie gefunden wurden. Es wird angenommen, dass jeder von ihnen eine primäre pathogenetische Bedeutung hat. Es wurden auch mehrere sekundäre Mutationen identifiziert, die in Kombination als Synergisten die Entwicklung einer Leber-Optikusneuropathie verursachen können..

R. I. Oostra et al. (1994) untersuchten die Verteilung von 7 mitochondrialen DNA-Mutationen und ihre Beziehung zu den klinischen Manifestationen der Leber-Optikusneuropathie bei 334 Patienten aus 29 Familien. Mutationen an den Nucleotidpositionen 11778, 3460 und 14484, die nur bei Leber-Optikusneuropathie auftreten, wurden in 15, 2 bzw. 9 Familien gefunden. Keine dieser Mutationen wurde in 3 Familien gefunden. Mutationen an den Nukleotidpositionen 15257, 13708, 4917 und 4216, die zuvor sowohl bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie als auch bei gesunden Menschen gefunden wurden, wurden in 1, 10, 3 bzw. 12 Familien identifiziert. Kombinationen mitochondrialer DNA-Mutationen wurden bei Mitgliedern der meisten befragten Familien gefunden. Bei Patienten aus 11 Familien, in denen nur eine Mutation, 11778, identifiziert wurde, manifestierte sich die Krankheit in einem Durchschnittsalter von 29,2 Jahren, und die endgültige Sehschärfe betrug durchschnittlich 0,113. Der Schweregrad der phänotypischen Manifestationen der Leber-Optikusneuropathie bei Patienten mit Mutationen in anderen Nukleotidpositionen hing vom mitochondrialen Genotyp ab.

In den Familien von Patienten mit Leber-Optikusneuropathie wurde das Phänomen der Heteroplasmie beschrieben: Die Menge an mutierter mitochondrialer DNA variiert bei verschiedenen Patienten zwischen 5 und 300% der insgesamt verfügbaren mitochondrialen DNA. Die Krankheit entwickelt sich, wenn der Prozentsatz der mutierten DNA einen Schwellenwert erreicht. Die Menge an mutierter DNA in den Körperzellen korreliert mit der Schwere der klinischen Symptome. Im Laufe der Evolution kann die mitochondriale DNA-Heteroplasmie über mehrere Generationen hinweg effektiv aufrechterhalten werden. In diesem Fall ist es bei einigen Personen möglich, eine der Formen der mitochondrialen DNA als Ergebnis der zufälligen vollständigen Eliminierung einer anderen Form während der Oogenese zu fixieren. In einigen Fällen wird mutierte DNA aufgrund der Heteroplasmie bei der Mutter nicht auf Kinder übertragen. M.T. Lott et al. (1990) berichteten über Stammbäume, in denen die Menge an mutierter DNA von Generation zu Generation zunahm, was mit der Schwere der phänotypischen Manifestationen korrelierte. Die Autoren fanden auch heraus, dass der Gehalt an mutierter DNA in Blut und Haaren bei demselben Subjekt unterschiedlich ist. Daher ist die Identifizierung und Quantifizierung der Heteroplasmie für die Diagnose, Prognose und Bestimmung der phänotypischen Expression äußerst wichtig..

Obwohl die Optikusatrophie von Leber traditionell als familiäre Erbkrankheit angesehen wird, beobachten Kliniker heutzutage häufig Patienten, deren Manifestation der Krankheit als sporadisch angesehen werden kann. Familiäre Fälle von Leber-Optikusneuropathie machen 43% der Gesamtzahl der Patienten mit Mutation 11778, 78% mit Mutation 3460, 65% mit Mutation 14484 und 57% mit Mutation 15257 aus.

Klinische Manifestationen. Die Leber-Optikusneuropathie entwickelt sich bei somatisch gesunden Menschen in der Regel im Alter von 18 bis 30 Jahren. Es gibt jedoch Fälle der Entwicklung der Krankheit (Mutation 11778) bei einem 8-jährigen Kind sowie bei einem Mann im Alter von 73 Jahren. P. Pezzi et al. (1998) berichteten über einen 10-jährigen Italiener mit Leber-Optikusneuropathie aufgrund der Mutation N01 / 3460. In Europa, Australien und den USA machen Männer 80-90% der Patienten aus.

Die Krankheit äußert sich in einer akuten oder subakuten Abnahme der Sehschärfe, dem Auftreten eines zentralen Skotoms im Sichtfeld. Der Verlust des Sehvermögens kann plötzlich auftreten oder allmählich beginnen und sich über 2 Jahre oder länger erstrecken. Die Krankheit ist bilateral, aber in den meisten Fällen entwickelt sich eine Schädigung des rechten und linken Auges asynchron. Störungen des zentralen Sehens des gepaarten Auges mit einer nicht simultanen Läsion treten durchschnittlich nach 2 Monaten auf. Mit der Ophthalmoskopie können Pseudoödeme und Prominenz des Sehnervenkopfes, teleangiektatische Ausdehnung der Kapillaren des prä- und peripapillären Netzwerks sowie vaskuläre Tortuosität festgestellt werden (Abb. 14.3). Später wird bei einigen Patienten die temporale Hälfte des Sehnervenkopfes blass. Die oben beschriebenen Veränderungen im Fundus wurden bei 58% der Patienten mit der 11778-Mutation gefunden..

Fluoreszenzangiographie. FA bei Leber-Optikusneuropathie ist nicht sehr informativ und wird nur zur Differentialdiagnose mit Optikusneuritis, Bandscheibenvorfall, anteriorer ischämischer Optikusneuropathie oder Pseudoödem des Sehnervenkopfes verwendet. Bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie mit PAH wird keine Hyperfluoreszenz der Bandscheibe und der Papillargefäße festgestellt (siehe Abb. 14.3)..

Visuelle Funktionen. Sehschärfe. Die endgültige Sehschärfe hängt von der Art der Mutation ab und variiert zwischen 0,8 und 0,01. In den schwersten Fällen sinkt bei Patienten mit der Mutation 11778 das Sehvermögen auf 0. Gleichzeitig entspricht bei Patienten mit der Mutation 3460 die endgültige Sehschärfe in ungünstigen Fällen der "korrekten Lichtprojektion" und bei Patienten mit der Mutation 15257 der "Handbewegung im Gesicht". Bei Patienten mit der Mutation 14484 bleibt die Fingerzählung bei schlechten Ergebnissen erhalten. Früher wurde angenommen, dass in Fällen, in denen sich die Krankheit vor dem Alter von 15 Jahren manifestiert, die Prognose für das Sehen günstiger ist, aber in nachfolgenden Studien wurde dieser Trend nicht festgestellt.

Bei einigen Patienten mit Leber-Optikusneuropathie kann sich die Sehschärfe teilweise erholen, was hauptsächlich durch die Art der Mutation bestimmt wird und in geringerem Maße von externen Faktoren abhängt, insbesondere vom Rauchen und Alkoholmissbrauch. Beispielsweise steigt die Sehschärfe nur bei 4% der Patienten mit Mutation 11778 im Durchschnitt 36 Monate nach Ausbruch der Krankheit nur unwesentlich an, während bei Patienten mit Mutation 3460 - bei 22% im Durchschnitt nach 68 Monaten - bei Patienten mit Mutation 15257 - bei 28% danach 16 Monate und von Patienten mit Mutation 14484 - in 37% nach 16 Monaten. Y. Hotta et al. (1993) beschrieben einen Fall eines atypischen Verlaufs der Leber-Optikusneuropathie mit Mutation 11778 mit asymmetrischer Läsion und unerwartet hoher endgültiger Sehschärfe von 0,8 für OD und 0,05 für OS. M. Nakamura und M. Yamamoto (2000) beobachteten einen Jugendlichen, bei dem sich die durch die 11778-Mutation verursachte Krankheit im Alter von 15 Jahren manifestierte, begleitet von einer Abnahme der Sehschärfe auf 0,1 / 0,1. Später wurde ein rascher Anstieg der Sehschärfe auf 0,6 / 0,7 festgestellt, der sich während der nächsten 4 Beobachtungsjahre nicht änderte. P. Pezzi et al. (1998) berichteten über einen 10-jährigen Jungen mit Leber-Optikusneuropathie (Mutation ND1 / 3460), der eine allmähliche asynchrone Abnahme der Sehschärfe in beiden Augen auf 20/300 in Kombination mit bilateralem cecocentralem Skotom und Dyschromatopsie aufwies. In den nächsten 2 Jahren erholte sich die Sehschärfe jedes Auges allmählich auf 1,0 und blieb während der 9-jährigen Nachbeobachtungszeit unverändert.

Der Nachweis einer Mutation in Position 11778 bei einem Patienten mit Leber-Optikusneuropathie ist ein ungünstiges Prognosezeichen für das Sehen. Bei Patienten mit Mutation 3460 hingegen eine relativ optimistische Sehprognose: Bei etwa 20% von ihnen ist die Sehschärfe teilweise wiederhergestellt (manchmal bis zu 0,7-0,8). Gleichzeitig ist in Familien, in denen die Mutation 3460 nachgewiesen wird, im Vergleich zu Familien, in denen die Mutation 11778 bestimmt wird, die Leber-Optikusneuropathie viel wahrscheinlicher als nicht ein Familienmitglied, sondern mehrere.

Sichtlinie. In einem frühen Stadium der Krankheit wird im Sichtfeld ein relatives zentrozepales Skotom festgestellt. Später bildet sich ein ausgedehntes (bis zu 10-15 °) zentrales absolutes Skotom, das bei fast allen Patienten bis zum Lebensende verbleibt. Sehr oft breitet sich das zentrale Skotom nach oben oder unten in die Peripherie aus..

In einigen Fällen ist eine teilweise oder vollständige Regression von Änderungen im Gesichtsfeld möglich. Während der Wiederherstellung der Sehfunktionen bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie geht die positive Dynamik von Veränderungen im Gesichtsfeld normalerweise der Verbesserung der Sehschärfe und des Farbsehens voraus. In der Regel ist bei Patienten, bei denen kleine "Inseln" mit wiederhergestellter Empfindlichkeitshelligkeit innerhalb der Grenzen des ausgedehnten zentralen Skotoms auftreten, eine signifikante Erhöhung der Sehschärfe festzustellen. Bis zur "Fensterung" des Skotoms steigt die Sehschärfe bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie nicht an.

Farbsehen. Bei den meisten Patienten mit Leber-Optikusneuropathie werden Farbsehstörungen im rot-grünen Teil des Spektrums wie bei erworbenen Läsionen des Sehnervs festgestellt. Es gibt Berichte über Farbsehstörungen bei Trägern, hauptsächlich über die Art der Tritanopie.

Räumliche Kontrastempfindlichkeit. In der Anfangsphase der Erkrankung wird eine Abnahme der Kontrastempfindlichkeit im Bereich mittlerer und hoher Ortsfrequenzen festgestellt. Mit abnehmender Sicht breiten sich Störungen der räumlichen Kontrastempfindlichkeit über den gesamten Frequenzbereich aus..

Elektrophysiologische Studien. ERG und EOG bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie ändern sich nicht.

Bei der Registrierung eines Muster-ERG zeigt sich eine signifikante Abnahme der Amplitude der N95-Komponente, die in einigen Fällen nicht von der Hintergrundaktivität isoliert werden kann. Die Amplitude der P50-Komponente ändert sich in der Regel nicht.

Wenn VEP für einen Blitz aufgezeichnet wird, werden eine Abnahme der Amplitude der P100-Komponente und eine Zunahme ihrer Latenz festgestellt. Einige Autoren betonen, dass bei Patienten mit Leber-Neuropathie die wichtigste positive P100-Komponente des VEP-Bifurkaten den sogenannten PNP-Komplex bildet. Dieses elektrophysiologische Phänomen ist für die Leber-Optikusneuropathie nicht pathognomonisch, da es auch bei Läsionen der Sehbahnen einer anderen Ätiologie beobachtet wird..

Musterreversible VEPs haben eine stark reduzierte Amplitude, ihre Konfiguration ist stark gestört (es ist unmöglich, einige Komponenten von Antworten zu bestimmen), die Latenz der P100-Komponente ist signifikant erhöht (Abb. 14.4). In der Anfangsphase der Krankheit, hauptsächlich VEP-Veränderungen, die in Mustern mit Zellen von 55-7 '(mittlere und hohe Ortsfrequenzen) aufgezeichnet wurden, werden später Verstöße gegen die Reaktionen auf die Reize 220-110' (niedrige Ortsfrequenzen) aufgedeckt. Bei Patienten mit einer Sehschärfe unter 0,01 werden keine musterreversiblen VEPs aufgezeichnet.

Systemische Manifestationen. Bei Patienten mit Leber-Optikusneuropathie und ihren mütterlichen Verwandten werden häufig systemische Störungen festgestellt. In einer Reihe von Stammbäumen wurden verschiedene Herzanomalien gefunden. In 9% der finnischen Familien, in denen es Patienten mit Leber-Optikusneuropathie gibt, werden häufig Syndrome mit vorzeitiger Myokardanregung diagnostiziert, beispielsweise das Wolf-Parkinson-White- oder das Lone-Gai-on-Levin-Syndrom. Ähnliche Abweichungen wurden von Y-Mashima et al. (1996) bei 8% der Patienten mit Leber-Optikusneuropathie und verschiedenen Arten mitochondrialer DNA-Mutationen aus 35 japanischen Familien. Bei Mitgliedern afroamerikanischer Abstammung mit der Mutation 11778 wurde ein verlängertes QT-Intervall im EKG festgestellt. Skelettanomalien und verschiedene neurologische Symptome (Ataxie, gestörte Sehnenreflexe, sensorische Neuropathien) wurden ebenfalls beschrieben.

In den letzten zehn Jahren gab es Berichte über eine Kombination bei einigen Patienten mit Leber-Optikusneuropathie und Multipler Sklerose. Die Autoren dieser Studien schlossen einen möglichen pathogenetischen Zusammenhang zwischen Multipler Sklerose und Leber-Optikusneuropathie nicht aus. Ein bestimmter Haplotyp mitochondrialer DNA wurde nur bei Patienten mit Multipler Sklerose in Kombination mit Optikusneuritis nachgewiesen, jedoch nicht bei Patienten mit Multipler Sklerose ohne begleitende Sehstörungen. Bei 2 Patienten mit Multipler Sklerose wurde eine mitochondriale DNA-Mutation 15257 festgestellt. M.T. Bhatti und N.J. Newman (1999) berichtete über mehrere Patienten mit demyelinisierenden Läsionen des Zentralnervensystems in Kombination mit Leber-Optikusneuropathie, die durch die Mutationen 11778 und 14484 verursacht wurde. Gleichzeitig haben U. Mayr-Wohlfart et al. (1996) sowie D. S. Mojon et al. (1999) NS fand bei keinem der 203 untersuchten Patienten mit Multipler Sklerose primäre Mutationen 11778, 3460 oder 14484. Ähnliche Ergebnisse wurden von B. Kalman et al. (1998) sowie E. Wilichowski et al. (1998). Bei Patienten mit Multipler Sklerose, deren Debüt eine akute Optikusneuritis war, wurden nur sekundäre Punktmutationen an den Nukleotidpositionen 4917, 4216 und 13708 nachgewiesen. Daher ist die Kombination von Multipler Sklerose und Leber-Optikusneuropathie äußerst selten und es gibt derzeit keine überzeugenden Beweise für ihre pathogenetische Beziehung.

Behandlung. Derzeit gibt es keine wirksamen Möglichkeiten zur Vorbeugung und Behandlung der Leber-Optikusneuropathie. Traditionell verwendete Steroide, Cyanidantagonisten und Hydroxycobalamin haben keine Wirkung. Die zuvor vorgeschlagenen chirurgischen Techniken scheinen ebenfalls zweifelhaft. Die Rolle von Cyaniden bei der Pathogenese von Neuropathie und Leber, I. Syme et al. (1983) verwendeten Cystin oral in einer Menge von 4 bis 8 g pro Tag in Kombination mit der Einführung von intramuskulärem Hydroxycobalamin 1000 MKT dreimal pro Woche. Bei 35% der Patienten stieg die Sehschärfe während der Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr während der Behandlung auf 0,3. Dieser Bericht erschien jedoch einige Jahre vor der Feststellung der Rolle mitochondrialer DNA-Mutationen bei der Pathogenese der Leber-Optikusneuropathie in gedruckter Form. Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse einer Studie über die Merkmale des natürlichen Verlaufs der Leber-Optikusneuropathie, die durch Mutationen bestimmter Typen verursacht wird, lassen Zweifel an der Wirksamkeit des vorgeschlagenen Behandlungsschemas aufkommen. Zum Beispiel zeigten spätere Studien die Möglichkeit einer spontanen Wiederherstellung des Sehvermögens 16 Monate nach Ausbruch der Krankheit bei 37% der Patienten mit Leber-Optikusneuropathie, die durch die 14484-Mutation verursacht wurden. Diese Daten stimmen praktisch mit der Wirkung der Behandlung in einer Studie von I. Syme et al. (1983).

Wie bei anderen Krankheiten, die mit mitochondrialen Erkrankungen einhergehen, scheint die Verschreibung von Coenzym Q gerechtfertigt zu seinzehn und ATP, obwohl diese Arzneimittel keine ausgeprägte therapeutische Wirkung zeigten.